AnteMEL – Naha melanoomi polügeense riskiskoori test

AnteMEL teaduslik taust

AnteMEL testi olemus ja eesmärk

AnteMEL on geneetiline test, mis hindab personaalset riski haigestuda naha melanoomi, kasutades polügeenset riskiskoori.

AnteMEL on üheks aluseks naha melanoomi ennetamiseks ja varajasemaks avastamiseks. AnteMEL testi eesmärgiks on vähendada melanoomist põhjustatud enneaegse suremuse riski esmase ja teisese ennetuse abil.

AnteMEL on registreeritud IVD meditsiiniseade (MSA kood: 14950) ja arendatud tervisehoiuteenuse osutaja OÜ Antegenes (L05386) laboris.

AnteMEL test kasutab genoomis olevate geneetiliste variante (ingl. k. single nucleotide polymorphism – SNP, eestikeelne hääldus “snipp”) kombineeritud informatsiooni, et hinnata personaalseid melanoomi tekke soodumusega seonduvaid riske. Sellise lähenemise aluseks on polügeensete riskiskooride metoodika. Riskiskooris sisalduvad SNP-d kas tõstavad või langetavad riski. AnteMEL seob genoomis sisalduvate riski tõstvate ja langetavate SNP-de hulga ning nende mõju, mis summeeritakse koguhinnanguks. Iga üksik SNP mõjutab melanoomi koguriski vähe, aga üksikute SNP-de mõju kombineerimine aitab kliiniliselt oluliselt hinnata melanoomi kujunemise riski. Rahvusvahelistel teadusuuringutel põhinev riskimudel on hinnatud ja valideeritud kasutades Ühendkuningriigi Biopanga anonüümseid rahvastikuandmeid.

AnteMEL põhjal hinnatakse patsiendi üksikute riske mõjutavate geneetiliste variantide hulk ning sellest tuleneb kombineeritud geneetiline riskihinnang. Selle põhjal võrreldakse patsiendi riski ülejäänud rahvastikuga, hinnatakse 10-aasta haigestumistõenäosust ning sellega kaasnevat suhtelist riski võrreldes keskmise geneetilise riskiga inimesega, mille alusel koostatakse testi tulemuse interpretatsioon koos kliiniliste soovitustega.

AnteMEL testi tulemusel arvutatud suhtelisest riskitasemest sõltuvad soovitused arvestavad üksnes polügeenset riskikomponenti. Testitulemuste tõlgendamisel on ära toodud lisaks melanoomi esinemisega seotud haigustunnused, samuti näidustused haruldaste kõrge haigusriskiga üksikgeenivariantide testimiseks. Testi raport edastatakse patsiendile ja tervishoiu infosüsteemi. Kui patisent on saadetud Antegenesisse mõne raviasutuse poolt, siis jagatakse tulemusi ka raviarstiga.

AnteMEL testi sihtgrupp

AnteMEL test on soovitatud naistele ja meestele vanuses 18 kuni 70 eluaastat.

AnteMEL testi väljatöötamise metoodika

Polügeense riskiskoori populatsioonijaotused ja riskide eristumisvõime on valideeritud Ühendkuningriigi Biopanga anonüümsetel andmetel. Suuremahuliste geeniandmete põhjal testiti erinevaid riskiskooride mudeleid ning hinnati sõltumatus andmestikus parima sooritusega mudeli ennustustäpsust. Väljavalitud riskiskoori põhjal koostati ka võrdluste aluseks olev rahvastikujaotus.

AnteMEL baasiks olev riskiskoor on saadud Fritsche et al. 2019 uuringu andmetel (1), mis kombineerib NHGRI-EBI GWAS kataloogis (2) melanoomiga teadaolevalt seotuid geneetilisi variante Michigan Genomics Initiative andmetelt leitud geneetiliste seostega. See riskiskoor on Antegenesi poolt praktiliseks kasutamiseks kohandatud ja eraldi valideeritud. Valideerimise järgselt kasutab AnteMEL 28 üksikut naha melanoomiga seotud SNP-i personaalsete riskiskooride arvutamiseks.

Individuaalse riskiskoori põhised tõlgendused on sõltuvad rahvastikuandmetest. AnteMEL hindab individuaalset riskitaseme paiknemist võrreldes muu rahvastikuga kasutades riskiskoori valideerimisel Ühendkuningriigi Biopanga andmetel hinnatud populatsioonijaotust. Patsiendi 10-aasta rahvastikupõhise riski arvutamiseks kasutatakse Choudhury et al. (3) absoluutse riski hindamise mudelit. Sisendina kasutatakse Ühendkuningriigi Biopanga andmetel tehtud valideerimisest saadud riskide eristumise hinnangut. Lisaks kasutatakse riskide hindamiseks patsiendi sugu, vanust ja epidemioloogilisel taustal patsiendi riigiga seotud üldsuremuse ja rinnavähi haigestumus- ning suremusandmeid.

AnteMEL põhjal tehtavate kliiniliste soovituste aluseks on tõenduspõhised andmed melanoomi riskifaktorite ja ennetusmeetmete kohta ning vastavad rahvusvaheliste organisatsioonide soovitused, mida kohandatakse vastavalt testi põhjal ilmnevale individuaalsele riskitasemele.

AnteMEL testi läbiviimise metoodika

AnteMEL testis kasutatakse patsiendi DNAd, mis kogutakse ja eraldatakse põsekaape materjalist.

Geneetilise materjali analüüsiks kasutatakse teise põlvkonna genotüpiseerimist või sekveneerimist. Standardprotseduuri käigus kasutatakse Illumina Global Screening Array-24 (GSA) v3.0 kiipi ja Illumina iSCAN sekvenaatorit. Sellisel juhul genotüpiseeritakse GSA kiibil olevad ̴̴762 000 markerit Illumina Infinium HTS (high-throughput screening) protokolli järgi (Illumina Inc, http://www.illumina.com; Document #15045738 v04).

Testide sisendina saab üldisemal juhul kasutada ka muude laiapõhjaliselt inimgenoomi katvate kiipide genotüpiseerimisest saadud DNAd, mille puhul on kontrollproovide tulemused lubatud varieeruvuse piirides. Genotüpiseerimisest saadud kvaliteedikontrollitud markerid imputeeritakse, kasutades 1000G paneeli ja inimgenoomi GRCh37 referentsi. Imputeeritud genotüübi andmete põhjal koostab Antegenes riskide analüüsi ja raportid.

AnteMEL testi piirangud

• AnteMEL test ei ole kasutatav melanoomi diagnoosimiseks.
• AnteMEL testi alusel hinnatud kõrgenenud risk ei tähenda, et inimene haigestub elu jooksul melanoomi. Samuti ei tähenda keskmine või madalam risk, et melanoomi teke on välistatud.
• AnteMEL test on patsiendi spetsiifiline ja ei anna hinnangut patsiendi pereliikmete ja sugulaste riskidele, st. polügeense riskiskoori põhised haigusriskid ei pruugi olla otseselt vanematelt lastele päritavalt edasikanduvad.
• AnteMEL test ei analüüsi haruldasi melanoomi riski tõstvaid patogeenseid mutatsioone üksikgeenides, nagu näiteks CDKN2A, MC1R, CDK4, TP53, PTEN, BAP1, POT1, ACD, PARK2, TERF2IP, TERT, BRCA1, BRCA2, RB1, jt.
• Soovitame täiendavat nõustamist ja päriliku kasvajariski üksikgeenide testimist, kui:

1. Patsiendi bioloogilisel sugulasel esineb melanoomi kõrgenenud eelsoodumuse üksikgeenide (BRCA2, CDKN2A, CDK4, TP53, PTEN, MC1R, BAP1, POT1, ACD, PARK2, TERF2IP, TER) mutatsioon;
2. Mitmel bioloogilisel sugulasel on diagnoositud melanoom;
3. Bioloogilistel sugulastel on esinenud kolm või enam pärilike vähisündroomidega seostatavat kasvajat.

• AnteMEL test tugineb ajakohastele teadusuuringutele, kuid kuna geneetika valdkonnas lisandub uut informatsiooni pidevalt, siis võivad riskihinnangud aja jooksul täieneda ja muutuda. Samuti võivad muutuda soovitused testide valikuks ja kliinilised soovitused testide tulemuste põhjal.
• Sama tunnuse erinevad polügeensed riskiskoorid võivad anda indiviidide riskidele erinevaid hinnanguid, mis tulenevad mudelitesse kaasatud geneetiliste variantide ja nende kaalude erinevustest.
• Käesoleva testi tulemusi tuleb käsitleda kontekstis teiste asjassepuutuvate kliiniliste andmetega. Lisaks võimalikule geneetilisele eelsoodumusele mõjutavad melanoomi riski ka teised riskifaktorid.